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Cell子刊:复旦张峰教授研究组发现男性不育新致病基因

摘要 : 近日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《American Journal of Human Genetics》杂志在线发表了复旦大学附属妇产科医院张锋教授与苏州市立医院副主任医师杨慎敏共同牵头的一项男性不育研究成果
 近日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《American Journal of Human Genetics》杂志在线发表了复旦大学附属妇产科医院张锋教授与苏州市立医院副主任医师杨慎敏共同牵头的一项男性不育研究成果,该研究发现了导致人类精子鞭毛多发形态异常的两个新致病基因“CFAP43”和“CFAP44”,为男性不育的分子诊断和遗传咨询提供了新的理论指导。 相关数据表明,在全球育龄人群中,不孕不育夫妇占10%至15%,其中男性因素导致不育者占40%至50%。我国是人口大国,随着二胎政策的落地,辅助生殖大量实施,不孕不育现象已引起了社会的广泛关注。如何为男性不育患者提供明确诊断,实现精准医疗,是一项富有现实意义和社会意义的“课题”。 精子“难看”可致男性不育 医生在接诊过程中,常常碰到许多夫妻,结婚数年,感情恩爱,想要孩子却一直要不上,甚至有男方被诊断为不育症,让人觉得难以理解。其实,精子的运动能力对于人类繁衍至关重要。在孕育生命的过程中,精子正常的结构形态是保证完成受精的基础,而精子要是“长得不好”相对来说也难受孕。 可是,精子长得不是都跟小蝌蚪一样吗?据张锋教授介绍,临床中有一类男性不育患者称之为弱精症,他们有精子但是精子的活力却不行。在这些弱精症患者中,一部分患者的精子尾巴特别短或者精子尾巴畸形,无法“游向”卵子。这种精子短尾、卷尾畸形等鞭毛多发形态的异常(MMAF)成为了导致男性不育的重要原因之一。 张锋教授指出,影响精子形态的机制尚未完全清楚,但前人的研究提示基因突变可能是主要的病因之一。近日,张锋教授领衔的针对MMAF的多中心研究,通过与苏州市立医院、烟台毓璜顶医院、南京医科大学第一附属医院、上海市第一人民医院、沈阳菁华医院等单位协作,利用全外显子组测序、比较基因组杂交芯片等技术,结合高效的基因组数据分析法,发现了“CFAP43”和“CFAP44”基因的罕见突变是导致MMAF的重要原因。同时,该研究还利用基因组编辑技术建立了小鼠模型,重复出了病人的临床表型,验证了“CFAP43”和“CFAP44”是MMAF的新致病基因。 新发现提供诊疗全新思路 临床上对男性生殖能力的评估主要依靠精液分析,精子形态是精液常规分析的重要项目。以往,如果一位男性被诊断为弱精症,临床医生往往会建议这类患者服用增加精子活力的药物,这就使得部分MMAF精子症患者无法得到有效治疗。 辅助生育技术的发展,为男性不育症的治疗带来了革命性突破,张锋教授表示,针对MMAF患者的不育问题,虽然有可能通过卵胞浆内单精子注射等辅助手段进行生育,但是其携带的遗传缺陷有可能会导致下一代也得病。因此,弄清此类男性不育患者的遗传缺陷尤为重要。 那么,精子的鞭毛有问题,是否暗示着身体里的其它问题呢?其所携带的基因缺陷对后代有什么遗传风险呢?令人欣喜的是,张锋教授研究团队目前新发现的“CFAP43”和“CFAP44”致病基因为常染色体隐性遗传。换句话说,有此类突变的MMAF男性患者在备孕时,只要其配偶的卵子是正常的,那么通过辅助生殖生育技术孕育的后代即便是男孩,也不会遗传父亲的畸形精子症。这也为其后代的遗传咨询提供了新的理论指导。 “之前的研究结果已经解释三分之一的MMAF病例,此次新发现的致病基因又解释了不明原因MMAF病例中的三分之一,课题组接下来将继续进行MMAF病例的病因研究。”张锋教授强调,明确MMAF病因将为此类患者的诊断、辅助生殖技术干预、遗传咨询等提供全新思路,最终将丰富男性不育基因筛查清单,为优生优育提供有力支撑。 男性不育患者基因突变图 小鼠模型的畸形精子图 原文链接: Biallelic Mutations in CFAP43 and CFAP44 Cause Male Infertility with Multiple Morphological Abnormalities of the Sperm Flagella 原文摘要: Sperm motility is vital to human reproduction. Malformations of sperm flagella can cause male infertility. Men with multiple morphological abnormalities of the flagella (MMAF) have abnormal spermatozoa with absent, short, coiled, bent, and/or irregular-caliber flagella, which impair sperm motility. The known human MMAF-associated genes, such as DNAH1, only account for fewer than 45% of affected individuals. Pathogenic mechanisms in the genetically unexplained MMAF remain to be elucidated. Here, we conducted genetic analyses by using whole-exome sequencing and genome-wide comparative genomic hybridization microarrays in a multi-center cohort of 30 Han Chinese men affected by MMAF. Among them, 12 subjects could not be genetically explained by any known MMAF-associated genes. Intriguingly, we identified compound-heterozygous mutations in CFAP43 in three subjects and a homozygous frameshift mutation in CFAP44 in one subject. All of these recessive mutations were parentally inherited from heterozygous carriers but were absent in 984 individuals from three Han Chinese control populations. CFAP43 and CFAP44, encoding two cilia- and flagella-associated proteins (CFAPs), are specifically or preferentially expressed in the testis. Using CRISPR/Cas9 technology, we generated two knockout models each deficient in mouse ortholog Cfap43 or Cfap44. Notably, both Cfap43- and Cfap44-deficient male mice presented with MMAF phenotypes, wheras the corresponding female mice were fertile. Our experimental observations on human subjects and animal models strongly suggest that biallelic mutations in either CFAP43or CFAP44 can cause sperm flagellar abnormalities and impair sperm motility. Further investigations on other CFAP-encoding genes in more genetically unexplained MMAF-affected individuals could uncover novel mechanisms underlying sperm flagellar formation. 来源: American Journal of Human Gene 浏览次数:0
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