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Cell Metab:复旦大学赵世民研究组等揭示氨基酸感知和信号传导机制

摘要 : 2017年11月30日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Cell metabolism》杂志在线发表了复旦大学附属妇产科医院赵世民教授研究组和复旦大学附属肿瘤医院、生物医学研究院徐彦辉教授研究团队合作的一篇研究论文
2017年11月30日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Cell metabolism》杂志在线发表了复旦大学附属妇产科医院赵世民教授研究组和复旦大学附属肿瘤医院、生物医学研究院徐彦辉教授研究团队合作的一篇研究论文,论文揭示了氨基酸感知和信号传导机制。研究成果题为《赖氨酸氨基酸化修饰感知和传递细胞内氨基酸信号》(Sensing and Transmitting Intracellular Amino Acid Signals Through Reversible Lysine Aminoacylations)。何吓俤博士是本论文第一作者,赵世民教授、徐彦辉教授和徐薇副研究员为论文的共同通讯作者。 营养代谢物质在细胞内如何被感知至今尚未阐明,近年研究发现,细胞对葡萄糖衍生物果糖1,6-二磷酸、谷氨酰胺和精氨酸等代谢物的感知分别调控AMPK和mTORC1等重要的细胞信号通路,彰显了代谢物感知的重要性。尽管如此,细胞如何系统感知某一类代谢物并传递其信号的研究依然所知甚少。复旦大学赵世民、徐薇、徐彦辉团队通过近五年的持续研究发现,tRNA合成酶除了识别氨基酸和激活tRNA在蛋白质合成中扮演功能外,还具有修饰蛋白质赖氨酸的功能。相关研究为解释氨基酸感知和信号传导的问题打开了新的窗口。基于这些发现,人们将有可能阐明不同氨基酸如何特异调控不同信号通路,不同tRNA合成酶突变如何导致不同人类疾病的机制并开发全新的干预策略。 氨基酸是细胞内最重要的一类代谢物,除参与蛋白质合成外,众多氨基酸还参与不同的重要信号通路调控。比如,亮氨酸可以激活mTORC1信号通路,谷氨酰胺可以抑制细胞凋亡相关信号通路。尤其让人疑惑的是,参与蛋白质合成的亮氨酸tRNA合成酶和谷氨酰胺tRNA合成酶分别可以激活 mTORC1信号通路和抑制细胞凋亡相关信号通路,一些导致疾病的tRNA合成酶的突变,如甘氨酸tRNA合成酶等tRNA合成酶的突变并不影响其氨基酸的识别和激活,却导致如腓肠肌萎缩症等神经性疾病,无法用蛋白质合成紊乱来解释病因。氨基酸如何被感知,tRNA合成酶如何参与氨基酸的感知和信号传导,长期未能被破解。复旦大学研究团队发现,tRNA合成酶除了识别氨基酸和激活tRNA在蛋白质合成中扮演功能外,还具有修饰蛋白质赖氨酸的功能。当细胞内某种氨基酸水平升高的时候,此氨基酸会结合其对应的 tRNA合成酶,生成活性中间体氨酰AMP。此团队发现氨基酸还促进了氨酰tRNA合成酶与特定的胞内蛋白质相互结合,并通过活性中间体氨酰AMP修饰蛋白质,把这个氨基酸修饰到底物蛋白质的赖氨酸上。被氨基酸修饰的蛋白质性质发生改变,将氨基酸丰富程度的信息传递给细胞信号网络。研究还发现,修饰到底物蛋白质赖氨酸上的氨基酸至少可以被包括去乙酰化酶在内的一些去修饰酶移除。因此,氨基酸修饰是动态可逆的蛋白质翻译后修饰。被氨基酸修饰后的蛋白质发生功能改变,比如,亮氨酸可以通过亮氨酸tRNA合成酶(LARS)修饰mTOR复合体的蛋白RagA,在亮氨酸浓度升高的时候激活mTOR;而谷氨酰胺可以通过谷氨酰胺tRNA合成酶(QARS)修饰并失活调控细胞凋亡的蛋白 ASK1,在谷氨酰胺浓度升高的时候抑制细胞凋亡。 原文链接: Sensing and Transmitting Intracellular Amino Acid Signals Through Reversible Lysine Aminoacylations 原文摘要: Amino acids are known regulators of cellular signaling and physiology, but how they are sensed intracellularly is not fully understood. Herein, we report that each aminoacyl-tRNA synthetase (ARS) senses its cognate amino acid sufficiency through catalyzing the formation of lysine aminoacylation (K-AA) on its specific substrate proteins. At physiologic levels, amino acids promote ARSs bound to their substrates and form K-AAs on the ɛ-amine of lysines in their substrates by producing reactive aminoacyl adenylates. The K-AA marks can be removed by deacetylases, such as SIRT1 and SIRT3, employing the same mechanism as that involved in deacetylation. These dynamically regulated K-AAs transduce signals of their respective amino acids. Reversible leucylation on ras-related GTP-binding protein A/B regulates activity of the mammalian target of rapamycin complex 1. Glutaminylation on apoptosis signal-regulating kinase 1 suppresses apoptosis. We discovered non-canonical functions of ARSs and revealed systematic and functional amino acid sensing and signal transduction networks. 来源: Cell metabolism 浏览次数:0
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