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Cell Research:清华大学揭示固醇调节元件结合蛋白识别的分子基础

标签: 脂质稳态 SREBP SCAP
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摘要 : 来自清华大学、约翰霍普金斯大学医学院的研究人员报告称,他们重构出了裂殖酵母SREBP裂解激活蛋白(SREBP cleavage-activating protein,SCAP) WD40结构域的晶体结构,通过分析这一结构揭示出了固醇调节元件结合蛋白(SREBP)识别的分子基础。相关论文发表在3月13日的《细胞研究》(Cell Research)杂志上。
Cell Research:清华大学揭示固醇调节元件结合蛋白识别的分子基础 来自清华大学、约翰霍普金斯大学医学院的研究人员报告称,他们重构出了裂殖酵母SREBP裂解激活蛋白(SREBP cleavage-activating protein,SCAP) WD40结构域的晶体结构,通过分析这一结构揭示出了固醇调节元件结合蛋白(SREBP)识别的分子基础。相关论文发表在3月13日的《细胞研究》(Cell Research)杂志上。 清华大学的颜宁(Nieng Yan)教授和约翰霍普金斯大学医学院的Peter Espenshade是这篇论文的共同通讯作者。2007年作为普林斯顿大学博士的颜宁受聘于清华大学医学院,成为清华最年轻的教授、博士生导师。在回国的几年间,颜宁教授研究组主要聚焦于膜蛋白、胆固醇代谢调控通路相关因子的结构生物学研究,在science、Nature、Cell等杂志上发表多篇重要的论文,并荣获了中国青年女科学家奖、HHMI国际青年科学家奖等奖励。 SREBPs通过控制胆固醇、脂肪酸和甘油三酯的合成在脂质代谢中发挥关键作用。此外,越来越多的证据表明SREBPs在糖尿病、免疫反应和癌症中扮演着重要角色。SREBPs是一种核转录因子,属于高度保守的“碱性螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链”转录因子家族。SREBP是内质网上的跨膜蛋白,其在内质网上合成前体后与SCAP形成复合物。 当固醇耗尽时,SCAP促进SREBPs从内质网易位至高尔基体,在那里S1P(site-1 protease)首先裂解SREBPs内质网膜腔内部分生成一个中间体,这一中间体的N-端转录因子仍然与膜相连,C-端片段则连接SCAP。S2P进一步裂解N-端中间体,将转录因子从膜上释放出来。SCAP从高尔基体回收至内质网。SREBP C-端片段被认为是通过一种未知的机制与结合SCAP分离。随后SCAP结合新合成的SREBP前体进行又一轮的SREBP转运和裂解。 在裂殖酵母中也存在于SREBP信号通路,低氧可激活酵母中的SREBP促进低氧适应。Sre1和Scp1分别是哺乳动物SREBP和SCAP的酵母直系同源物。哺乳动物和裂殖酵母的SCAP蛋白都是由包含8个跨膜螺旋(TM)的氨基末端结构域和羧基(C)端WD40结构域构成。SCAP是通过胞质WD40结构域与SREBPs的C-端调节域互作实现护送SREBP的功能。 在这篇文章中,研究人员报告称在体外重构出了Sre1 C-端结构域与Scp1复合物, 以及Scp1的WD40结构域的晶体结构,分辨率达到2.1 Å。这一结构揭示出了一个八叶β-螺旋桨(eight-bladed β-propeller)部分,其显示出与经典WD40重复序列结构域不同的一些独特特征。结构及生物化学特征分析鉴别出了与Sre1识别有关的两个Scp1元件。体内检测结果与这些结构和生物化学分析结果相一致。 这些研究为了解SREBP识别机制提供了一个框架,并进一步确定了SREBP和SCAP蛋白在裂殖酵母和高等生物中的功能特征。 原文链接:Structure of the WD40 domain of SCAP from fission yeast reveals the molecular basis for SREBP recognition The sterol regulatory element-binding protein (SREBP) and SREBP cleavage-activating protein (SCAP) are central players in the SREBP pathway, which control the cellular lipid homeostasis. SCAP binds to SREBP through their carboxyl (C) domains and escorts SREBP from the endoplasmic reticulum to the Golgi upon sterol depletion. A conserved pathway, with the homologues of SREBP and SCAP being Sre1 and Scp1, was identified in fission yeast Schizosaccharomyces pombe. Here we report the in vitro reconstitution of the complex between the C domains of Sre1 and Scp1 as well as the crystal structure of the WD40 domain of Scp1 at 2.1 Å resolution. The structure reveals an eight-bladed β-propeller that exhibits several distinctive features from a canonical WD40 repeat domain. Structural and biochemical characterization led to the identification of two Scp1 elements that are involved in Sre1 recognition, an Arg/Lys-enriched surface patch on the top face of the WD40 propeller and a 30-residue C-terminal tail. The structural and biochemical findings were corroborated byin vivo examinations. These studies serve as a framework for the mechanistic understanding and further functional characterization of the SREBP and SCAP proteins in fission yeast and higher organisms. 作者:Xin Gong 点击:
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