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Cell Research:中科大合作揭示癌症发展重要通路

标签: cMyc SSP 癌症
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摘要 : 来自中国科技大学、中山大学肿瘤防治中心、中科院等机构的研究人员证实在营养不足的情况下cMyc介导的丝氨酸生物合成信号通路激活对于癌症进展起至关重要的作用。这一研究发现发布在3月20日的《细胞研究》(Cell Research)杂志上。
来自中国科技大学、中山大学肿瘤防治中心、中科院等机构的研究人员证实在营养不足的情况下cMyc介导的丝氨酸生物合成信号通路激活对于癌症进展起至关重要的作用。这一研究发现发布在3月20日的《细胞研究》(Cell Research)杂志上。 众所周知,在不同的压力条件下癌细胞采用了代谢转换策略来获得快速增殖必需的能量供应以及构件。葡萄糖和谷氨酰胺是支持Warburg效应的两个至关重要的能量物质,增殖癌细胞不仅贪婪地利用它们来提供了蛋白质、核酸和脂质生物合成所需的ATP以及碳源和氮源,还提供了还原能力等。 尤其是在缺氧条件下,葡萄糖可通过高水平的糖酵解维持快速的癌细胞分裂,或是为PPP信号通路提供代谢中间产物来合成生物大分子,而谷氨酰胺则促进了多个生物合成信号通路,控制了氧化还原平衡,并通过分解为α-酮戊二酸(α-KG)支持了三羧酸循环和脂肪生成。因此,癌细胞高度依赖于葡萄糖和谷氨酰胺来维持生存及增殖,剥夺它们可导致严重的细胞死亡。然而,葡萄糖和谷氨酰胺的代谢非常的复杂,目前对于它们的调控机制仍未充分地理解。尤其是,还不清楚当剥夺葡萄糖或谷氨酰胺时癌细胞将会发生什么特异的、复杂的代谢反应。 哺乳动物的两个非必需氨基酸:丝氨酸和甘氨酸对于细胞增殖也至关重要,众所周知,它们在中枢神经系统的磷脂合成以及胱硫醚形成中发挥功能。有趣的是,近期有研究报告称这两个氨基酸也在癌症进展中发挥了重要作用。 在许多重要转录因子中,众所周知cMyc上调了10-15%的与细胞周期、发育、凋亡和代谢相关的人类基因。近期,有人提出cMyc放大了所有表达基因的活性。另有一些新的证据揭示cMyc选择性微调了许多细胞生长和癌症进展必需的重要基因。所有这些结果指出了还有必要进一步阐明在发育或致癌情况下cMyc的神秘角色以及潜在机制。cMyc已被广泛地证实调控了葡萄糖、谷氨酰胺和核苷酸代谢,但目前还不清楚cMyc是否也控制了丝氨酸/甘氨酸代谢,尤其是在营养不足的条件下。 由于癌细胞通常要经历涉及多个主要代谢信号通路的广泛的代谢重编程,研究人员猜测在压力条件下葡萄糖、谷氨酰胺和丝氨酸/甘氨酸代谢网络受到了协调调控并相互交错。在新文章中研究人员证实当剥夺葡萄糖或谷氨酰胺时,会显著地激活丝氨酸生物合成信号通路(SSP),并伴随着cmyc表达升高。 他们进一步确定了cMyc通过在转录水平上上调多个SSP酶的表达刺激了SSP激活。此外,研究人员证实cMyc 促进SSP激活导致了谷胱甘肽(GSH)生成增加,推动了细胞周期进程以及核酸合成,这些都是在营养缺乏条件下细胞生存和增殖的必要条件。他们进一步揭示了在体内外SSP信号通路的最终限速酶磷酸丝氨酸磷酸酶(PSPH)对于cMyc驱动的癌症进展起至关重要的作用。重要的是,PSPH异常表达与肝癌患者的死亡率高度相关,表明了这一cMyc调控的酶或SSP激活与癌症形成之间的潜在因果关系。 这些研究结果表明在营养不足的条件下,异常的cMyc表达促进了代谢转换的一个重要组成部分—— SSP激活,由此推动了癌症进展。 中国科技大学的张华凤( Huafeng Zhang)教授、高平(Ping Gao)教授以及中国科学院武汉物理与数学研究所唐惠儒( Huiru Tang)是这篇论文的共同通讯作者。张华凤教授主要从事低氧或缺氧在肿瘤发生发展中的作用研究。高平教授的研究方向包括肿瘤代谢调控的分子机制,非编码RNA对干细胞命运的调节作用。唐惠儒研究员主要从事代谢组分析方法、发育和疾病代谢组学等研究。 原文链接:cMyc-mediated activation of serine biosynthesis pathway is critical for cancer progression under nutrient deprivation conditions Cancer cells are known to undergo metabolic reprogramming to sustain survival and rapid proliferation, however, it remains to be fully elucidated how oncogenic lesions coordinate the metabolic switch under various stressed conditions. Here we show that deprivation of glucose or glutamine, two major nutrition sources for cancer cells, dramatically activated serine biosynthesis pathway (SSP) that was accompanied by elevated cMyc expression. We further identified that cMyc stimulated SSP activation by transcriptionally upregulating expression of multiple SSP enzymes. Moreover, we demonstrated that SSP activation facilitated by cMyc led to elevated glutathione (GSH) production, cell cycle progression and nucleic acid synthesis, which are essential for cell survival and proliferation especially under nutrient-deprived conditions. We further uncovered that phosphoserine phosphatase (PSPH), the final rate-limiting enzyme of the SSP pathway, is critical for cMyc-driven cancer progression both in vitro and in vivo, and importantly, aberrant expression of PSPH is highly correlated with mortality in hepatocellular carcinoma (HCC) patients, suggesting a potential causal relation between this cMyc-regulated enzyme, or SSP activation in general, and cancer development. Taken together, our results reveal that aberrant expression of cMyc leads to the enhanced SSP activation, an essential part of metabolic switch, to facilitate cancer progression under nutrient-deprived conditions. 作者:Linchong Sun 点击:
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