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JMCB:中科院上海药物所李佳课题组等发表细胞分裂研究论文

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摘要 : 2017年9月15日,国际学术期刊《Journal of Molecular Cell Biology》在线发表了中国科学院上海药物研究所李佳课题组与武汉大学郭林课题组合作的一篇研究论文,研究报道了有关AMPK调控细胞分裂的最新研究成果。
2017年9月15日,国际学术期刊《Journal of molecular Cell Biology》在线发表了中国科学院上海药物研究所李佳课题组与武汉大学郭林课题组合作的一篇研究论文,研究报道了有关AMPK调控细胞分裂的最新研究成果。博士研究生李倩茹为论文第一作者,李佳研究员、臧奕研究员和郭林研究员为论文共同通讯作者。 AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)是一个进化上高度保守的能量感受器,由α催化亚基、β亚基和γ调节亚基组成异源三聚体。基于其在维持细胞生长和能量平衡中不可替代的角色,AMPK对机体代谢调节尤其是糖脂代谢已得到广泛的研究,而以AMPK为靶点的小分子化合物也成为治疗代谢性疾病如糖尿病和肥胖的研究热点。然而在近十年的研究中,AMPK的调控领域已出现了多个非传统代谢性领域如细胞迁移,极性维持以及细胞分裂。 为了深入理解AMPK的生理调控功能,研究组通过基于质谱的定量磷酸化蛋白质组学以及生物信息学分析鉴定出22个潜在的AMPK新型磷酸化底物,而其中8个底物均与细胞骨架维持和细胞分裂功能相关。进一步对AMPK在细胞分裂中的生理功能进行了系统研究,发现AMPK的确功能性参与调控细胞有丝分裂并且对细胞维持正常的纺锤体中间区的长度是必须的:AMPK敲低引起细胞有丝分裂指数增加、引有丝分裂的早期阻滞以及胞质分裂的延长、导致有丝分裂后期纺锤体中间区变短。 研究人员进一步系统考察了AMPK三亚基在有丝分裂不同时期的定位,揭示了进入分裂期后EGFP-AMPK α2可以依次结合于前期与中期的中心粒、中期的纺锤体、后期的中间区纺锤体以及胞质分裂期的中间体。结合质谱鉴定结果、放射自显影、蛋白相互作用等实验,研究人员首次发现参与细胞分裂的重要马达蛋白KIF4A是AMPK的直接磷酸化底物,AMPK在体外及体内均可直接磷酸化KIF4A第801位丝氨酸,上调KIF4A的ATPase酶活性。 有意思的是,AMPK与细胞分裂重要调控激酶Aurora B以相互排它的方式分别磷酸化KIF4A Thr799位和Ser801位并因其ATPase活性不同强度的增强能力而实现对KIF4A的精细调控。在细胞分裂期,AMPK与Aurora B也通过竞争性磷酸化KIF4A实现细胞有丝分裂后期纺锤体中间区大小的精确调控。由于可感应葡萄糖应激的AMPK活性变化直接影响其与Aurora B的竞争能力,继而精细调控马达蛋白KIF4a的活性及纺锤体中间区长度,因此研究人员首次将细胞能量应激与有丝分裂后期纺锤体中间区大小的调控联系到一起。 JMCB:中科院上海药物所李佳课题组等发表细胞分裂研究论文
左图:Egfp-AMPK α2与内源性KIF4A在有丝分裂期的共定位分析
右图:Aurora B与AMPK依赖的KIF4A磷酸化影响细胞分裂后期在纺锤体中间区长度 JMCB:中科院上海药物所李佳课题组等发表细胞分裂研究论文
Aurora B与AMPK通过竞争性磷酸化参与调控KIF4A依赖的纺锤体中间区长度的模式图
原文链接: AMPK regulates anaphase central spindle length by phosphorylation of KIF4A 原文摘要: AMP-activated protein kinase (AMPK) is an energy sensor that couples the cellular energy state with basic biological processes. AMPK is thought to be linked with cell division although the underlying mechanisms remain largely unknown. Here, we show that AMPK functionally participates throughout cell division and that AMPK catalytic subunits, especially α2, are sequentially associated with separate mitotic apparatus. Using quantitative phosphoproteomics analysis, we found that the strong direct substrate KIF4A is phosphorylated by AMPK at Ser801. Further analysis revealed that AMPK and Aurora B competitively phosphoregulates KIF4A during mitotic phase due to overlapping recognition motifs, resulting in the elaborate phosphoregulation for KIF4A-dependent central spindle length control. Given the intrinsic energy-sensing function of AMPK, our study links the KIF4A-dependent control of central spindle length with cellular glucose stress. doi:10.1093/jmcb/mjx029 作者:李佳 点击:
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