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PNAS: 分泌型IL-37抑制先天免疫炎症反应

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摘要 : 最近,科罗拉多大学医学院的Charles Anthony Dinarello研究组发现分泌到胞外的IL-37也具有抑制炎症的作用,并对这一作用的机制尽心了研究。相关结果发表在最近一期的《PNAS》杂志上。
许多研究发现,IL-37对天然免疫系统的炎症反应具有负向调节作用。人外周单核细胞缺失了IL-37后,对LPS以及IL-1a引起的炎症反应敏感型显著增加。另外,小鼠转入外源性IL37后对各类微生物以及化学性炎性刺激的耐受性增高。目前的研究普遍认为IL-37的作用机制类似于其家族内的其它细胞因子:IL-1a,IL-18,即通过被caspase-1切割活化后进入细胞核内参与转录调控。实验结果也证实在caspase-1催化活性缺失后,IL-37入核的能力丧失,同时IL-37的炎症抑制作用发生了下降。然而,是否入核参与转录调控是IL-37的唯一负向调节作用方式还不清楚。最近,科罗拉多大学医学院的Charles Anthony Dinarello研究组发现分泌到胞外的IL-37也具有抑制炎症的作用,并对这一作用的机制尽心了研究。相关结果发表在最近一期的《PNAS》杂志上。 首先,作者们检测了大肠杆菌表达的重组IL-37对LPS引起的炎症反应的影响。结果显示,重组IL-37能够有效抑制LPS引起的IL-6与IL-1a的产生,并且具有明显的剂量依赖性。作者通过蛋白免疫印迹的手段发现IL-37能够有效抑制LPS引起的胞内蛋白激酶JNK,MAPK(p38),ERK的磷酸化。之后,作者通过体内实验发现IL-37能够有效抑制LPS刺激引起的小鼠体重减轻,体温降低,以及IL-1a,IL-6在各大组织及外周血液中的分泌。证明了IL-37具有体内的生理作用。 由于之前有报道称IL-37能够与IL-18R a-chain结合,作者通过实验再度证实了这一说法。然而不同于IL-18,IL-37与IL-18R a-chain结合后不会引起IL-18 b chain的聚集,而是启动了一个抗炎性的信号,比如募集IL-1R8。实验结果也证实IL-37的确也能与IL-1R8发生结合。之后,作者比较了IL-1R8缺失突变小鼠与野生型小鼠BMDC对IL-37的敏感度。结果显示,野生型小鼠BMDC随着IL-37处理剂量的降低,LPS引起的炎性因子的分泌发生显著增加,然而突变体小鼠BMDC则无明显变化。同时,在IL-1R8缺失突变小鼠中BMDC受到LPS刺激产生的蛋白激酶的磷酸化不再能被IL-37抑制。以上结果证明了IL-1R8在IL-37信号传递过程中的作用。 之后,作者通过流式以及RNA定量的手段发现了IL-1R8主要表达于M1型巨噬细胞,而且在受到IL-37刺激时此类细胞表面IL-1R8的表达量出现明显的上升。 最后,作者在人外周单核细胞的培养物中加入IL-37中和抗体,以阻止分泌到胞外的IL-37的活性。结果显示,在加入中和抗体之后LPS刺激能够引起更多的炎性因子的分泌。以上结果证明了分泌型IL-37也具有抑制炎症反应的能力。 原文链接:Extracellular forms of IL-37 inhibit innate inflammationin vitro and in vivo but require the IL-1 family decoyreceptor IL-1R8 Similar to IL-1α and IL-33, IL-1 family member IL-37b translocates to the nucleus and is associated with suppression of innate and adaptive immunity. Here we demonstrate an extracellular function of the IL-37precursor and a processed form. Recombinant IL-37 precursor reduced LPS-induced IL-6 by 50% (P < 0.001) in highly inflammatory human blood-derived M1 differentiated macrophages derived from selective subjects but not M2 macrophages. In contrast, a neutralizing monoclonal anti–IL-37 increased LPS-induced IL-6, TNFα and IL-1β (P < 0.01). The suppression by IL-37 was consistently observed at low picomolar but not nanomolar concentrations. Whereas LPS induced a 12-fold increase in TNFα mRNA, IL-37 pretreatment decreased the expression to only 3-fold over background (P < 0.01). Mechanistically, LPS-induced p38 and pERK were reduced by IL-37. Recombinant IL-37 bound to the immobilized ligandbinding α-chain of the IL-18 receptor as well as to the decoy receptor IL-1R8. In M1 macrophages, LPS increased the surface expression of IL-1R8. Compared with human blood monocytes, resting M1 cells express more surface IL-1R8 as well as total IL-1R8; there was a 16-fold increase in IL-1R8 mRNA levels when pretreated with IL-37. IL-37 reduced LPS-induced TNFα and IL-6 by 50–55% in mouse bone marrow-derived dendritic cells, but not in dendritic cells derived from IL-1R8–deficient mice. In mice subjected to systemic LPS-induced inflammation, pretreatment with IL-37 reduced circulating and organ cytokine levels. Thus, in addition to a nuclear function, IL-37 acts as an extracellular cytokine by binding to the IL-18 receptor but using the IL-1R8 for its anti-inflammatory properties. 作者:keeii 点击:
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