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BBRC:上海交大李大伟课题组发表肿瘤治疗新靶点研究成果

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摘要 : 2017年5月,《Biochemical and Biophysical Research Communications》上在线发表了上海交通大学药学院李大伟教授课题组经过多年研究在肿瘤治疗新靶点研究方面取得重大突破,其研究揭示了乳腺癌中高表达的人前梯度蛋白2(AGR2)在肿瘤发生发展中的新作用机制
2017年5月,《Biochemical and Biophysical Research Communications》上在线发表了上海交通大学药学院李大伟教授课题组经过多年研究在肿瘤治疗新靶点研究方面取得重大突破,其研究揭示了乳腺癌中高表达的人前梯度蛋白2(AGR2)在肿瘤发生发展中的新作用机制。同时,根据相关机制开发的人源化抗体药物Agtuzumab(18A4Hu)在抗肿瘤及药物联用方面也表现出了优良的治疗效果。 随着人们对肿瘤的深入了解,肿瘤微环境在肿瘤发生发展中的作用越来越受到研究者的关注。肿瘤微环境中含有多种可溶性蛋白因子,肿瘤细胞通过这些微环境中的蛋白因子来进行一系列的信号沟通和信息传递,帮助其构建适合自身生长的周边环境,从而为快速生长和转移提供支持。人前梯度蛋白2(AGR2)是一种在多种腺癌中高量表达的蛋白,多项研究表明AGR2蛋白对肿瘤的生长、存活、迁移及恶性转化有促进作用。然而,以往的研究主要集中在探寻AGR2对肿瘤细胞自身的作用机制,分泌到细胞外的AGR2对肿瘤微环境中的非肿瘤细胞的作用鲜有报道,相关机制研究更是处于空白状态。 李大伟团队在观察裸鼠荷瘤实验中AGR2抗体18A4的抑制肿瘤效果时受到启发,猜测AGR2可能参与了肿瘤的血管形成。通过一系列科学严谨的细胞学实验验证,该团队发现AGR2蛋白能够促进血管内皮生长因子VEGF和碱性成纤维细胞生长因子FGF2的促血管形成活性。进一步的分子生物学研究表明,AGR2可以直接和VEGF、FGF2相结合,并能够通过促进VEGF和FGF2分子自身的二聚化的方式增加肿瘤局部环境中的活性VEGF和FGF2浓度,最终导致血管内皮细胞及成纤维细胞向肿瘤细胞周围的迁移和聚集,为肿瘤微环境的形成提供了有利条件。这一新作用机制的发现第一次将分泌型AGR2蛋白与肿瘤微环境中的蛋白信号网络联系了起来,揭示了AGR2在肿瘤信号传递网络中所扮演的角色,为基于AGR2的肿瘤治疗药物的开发提供了科学的理论指导。 鉴于分泌型AGR2在肿瘤形成中的这一作用机制,李大伟团队还针对性的开发了能够有效阻断分泌型AGR2蛋白作用通路的抗体,并且通过对相关抗体进行人源化及去免疫原性改造,所获得的抗体不仅能够保留对AGR2的阻断效果,还能极大的降低其在后续用于人体治疗时的副作用,为推动基于AGR2的免疫治疗奠定了良好的物质基础。 李大伟认为积极探索和开发新肿瘤治疗靶点意义重大,基于AGR2的免疫治疗开发还有很多细节工作需要深入开展,希望通过后续的研究及广泛的社会合作从而有效推动相关研究走上临床造福患者。 BBRC:上海交大李大伟课题组发表肿瘤治疗新靶点研究成果
原文链接:
A humanized monoclonal antibody targeting secreted anterior gradient 2 effectively inhibits the xenograft tumor growth 原文摘要: Anterior Gradient 2 (AGR2) is a potential anti-tumor target and we previously reported a murine antibody 18A4 with specific binding to AGR2. However, humanization is a must to overcome immunogenicity before considering for clinical use and optimized vectors for mammalian expression are also necessary for following industrialized manufacture. Here, we describe an anti-tumor humanized antibody blocking secreted AGR2 activity. We employed the CDR grafting technique and deimmunization analysis to construct humanized antibody variants of 18A4, and 18A4Hu I was selected as the best humanization candidate, characterized by physical and chemical property comparison. Mouse xenograft study showed that 18A4Hu I could effectively inhibit the xenograft tumor growth, antibody blocking epitope analysis using AGR2 mutants indicated that the inhibition activity of 18A4Hu I is exerted probably through blocking the AGR2 functions which rely on the amino acid sites of E60-H76 and A86-E153. What's more, in this report, we also describe a pHAb-FAST vector system which is specifically designed for humanized antibody mammalian expression vector fast construction. With pHAb-FAST system, expression vector of 18A4Hu I could be quickly constructed only through twice overlapping PCR reactions. To our knowledge, AGR2-targeted 18A4Hu I is a promising humanized anti-tumor drug candidate, and pHAb-FAST system is a useful optimized mammalian expression vector construction tool. Our findings are supposed to accelerate the development of antibody-based cancer therapy. DOI:10.1016/j.bbrc.2016.05.033 作者:李大伟 点击:
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