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Nat Commun:浙江大学黄俊实验室阐述乳腺癌易感基因BRCA2维持基因组稳定性的新机制

摘要 : 2017年11月13日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communication》杂志在线发表了浙江大学生命科学研究院黄俊实验室题为“BRCA2 antagonizes classical and alternative nonhomologous end-joining to prevent gross genomic instability”的研究论文
2017年11月13日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communication》杂志在线发表了浙江大学生命科学研究院黄俊实验室题为“BRCA2 antagonizes classical and alternative nonhomologous end-joining to prevent gross genomic instability”的研究论文,研究阐述了乳腺癌易感基因BRCA2维持基因组稳定性的新机制。黄俊实验室博士后韩金花和博士生阮春燕是该文的共同第一作者,黄俊教授是该论文的通讯作者。 BRCA2是目前已知的三个乳腺癌易感基因之一,它的突变造成了约50%的家族遗传性乳腺癌及卵巢癌的发生。BRCA2突变的细胞对诱导DNA损伤的药物十分敏感,并表现出大量的基因组不稳定现象(gross genomic instability)。目前认为BRCA2维持基因组稳定性主要归功于其招募重组酶RAD51到DNA损伤位点,促进同源重组修复(homologous recombination,HR)。 在该研究中,黄俊实验室首次发现了BRCA2不依赖于RAD51招募的抑制基因组不稳定性的新功能——拮抗53BP1-RIF1-Artemis介导的经典的非同源末端连接修复(classical nonhomologous end-joining, c-NHEJ)和选择性非同源末端连接修复(alternative nonhomologous end-joining,alt-NHEJ)。BRCA2通过拮抗这两条易错修复信号通路,抑制基因组缺失(deletion)和移位(translocation)的发生,进而维持基因组的稳定性。该研究不仅首次阐明了乳腺癌易感基因BRCA2不同于以往的维持基因组稳定性的新机制,还将为BRCA2突变的肿瘤患者提供新的治疗思路。 6768cb64-1b89-4f30-b601-211be308168b 图:BRCA2维持基因组稳定性的新机制 原文链接: BRCA2 antagonizes classical and alternative nonhomologous end-joining to prevent gross genomic instability 原文摘要: BRCA2-deficient cells exhibit gross genomic instability, but the underlying mechanisms are not fully understood. Here we report that inactivation of BRCA2 but not RAD51 destabilizes RPA-coated single-stranded DNA (ssDNA) structures at resected DNA double-strand breaks (DSBs) and greatly enhances the frequency of nuclear fragmentation following cell exposure to DNA damage. importantly, these BRCA2-associated deficits are fueled by the aberrant activation of classical (c)- and alternative (alt)- nonhomologous end-joining (NHEJ), and rely on the well-defined DNA damage signaling pathway involving the pro-c-NHEJ factor 53BP1 and its downstream effector RIF1. We further show that the 53BP1–RIF1 axis promotes toxic end-joining events via the retention of Artemis at DNA damage sites. Accordingly, loss of 53BP1, RIF1, or Artemis prolongs the stability of RPA-coated DSB intermediates in BRCA2-deficient cells and restores nuclear integrity. We propose that BRCA2 antagonizes 53BP1, RIF1, and Artemis-dependent c-NHEJ and alt-NHEJ to prevent gross genomic instability in a RAD51-independent manner. 来源: Nature Communications 浏览次数:0

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