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Nature子刊:清华大学尹航课题组揭示Toll样受体免疫调节新的作用机制

摘要 : 2017年12月12日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Chemical Biology》杂志在线发表了清华大学药学院尹航课题组题为《Small-molecule inhibition of TLR8 through stabilization of its resting state》的文章,报道了首例高活性的TLR8抑制剂并揭示其新的作用机制。
2017年12月12日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Chemical Biology》杂志在线发表了清华大学药学院尹航课题组题为《Small-molecule inhibition of TLR8 through stabilization of its resting state》的文章,报道了首例高活性的TLR8抑制剂并揭示其新的作用机制。研究工作被选为《Nature Chemical Biology》2018年首期的封面文章。这项工作得到了美国化学会会刊《C&EN》的关注,并以《New target for anti-inflammatory drugs found》为题做了专题报道,指出该抑制剂的主要创新点是与以往发现的Toll样受体免疫调节剂的作用机理完全不同,该新作用机理的发现,可以帮助研究者们以一种全新的视角去寻找其他TLR的抑制剂,发展新一代小分子免疫调剂药物。 尹航课题组报道了第一例TLR8抑制剂分子CU-CPT8m和CU-CPT9b,其活性达到了皮摩尔水平,并通过与日本东京大学Shimizu课题组合作分别解析出这两个小分子与TLR8的晶体复合物结构,首次阐明该类小分子抑制剂通过牢牢地锁定已形成的TLR8二聚体的构象,从而起到信号传导的阻断作用。该机制的阐明彻底颠覆了传统的观念:以往的抑制剂一般是通过阻断TLR形成二聚体实现的。该项研究也为发展TLR调节剂提供一种普适性方法。 Toll样受体家族是重要的免疫调节受体之一,在先天性免疫和适应性免疫中都占据了重要地位。人体中的Toll样受体成员共有十种,分别是TLR1-TLR10,它们各司其职,时刻都在探测是否有病原体进入。当免疫系统衰弱时,外界病原体比如病毒、致病性细菌或真菌等便有机可乘;而如果免疫系统持续地过度活跃时,人体则可能发生一些炎症和自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病等。很多研究表明,TLR8在自身免疫病中起到了非常关键的作用。研究者从北京协和医院收集了骨关节炎患者的滑膜细胞和类风湿性关节炎患者的血液样本,初步的临床样本测试结果表明:CU-CPT8m可以有效地降低这些细胞产生的炎症因子,如:IL-1β、TNF-α,表明了分子具有很好的成药潜力。 该项研究不仅为TLR抑制剂的设计提供了一种新策略,还为自身免疫疾病的药物开发提供了重要的前体分子。 无配体TLR8、TLR8-CU-CPT8m及TLR8-R848复合物的晶体结构 原文链接: Small-molecule inhibition of TLR8 through stabilization of its resting state 原文摘要: Endosomal Toll-like receptors (TLR3, TLR7, TLR8, and TLR9) are highly analogous sensors for various viral or bacterial RNA and DNA molecular patterns. Nonetheless, few small molecules can selectively modulate these TLRs. In this manuscript, we identified the first human TLR8-specific small-molecule antagonists via a novel inhibition mechanism. Crystal structures of two distinct TLR8–ligand complexes validated a unique binding site on the protein–protein interface of the TLR8 homodimer. Upon binding to this new site, the small-molecule ligands stabilize the preformed TLR8 dimer in its resting state, preventing activation. As a proof of concept of their therapeutic potential, we have demonstrated that these drug-like inhibitors are able to suppress TLR8-mediated proinflammatory signaling in various cell lines, human primary cells, and patient specimens. These results not only suggest a novel strategy for TLR inhibitor design, but also shed critical mechanistic insight into these clinically important immune receptors. 来源: Nature Chemical Biology 浏览次数:0
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