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乳腺癌卵巢癌耐药新机制

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摘要 : 最近发表在《Genes&Development》的一项研究中,研究人员通过调查遗传性癌症为何对强大抗癌药物产生耐药性,发现了一个重要的新通路,对于BRCA2突变型癌症化疗耐药性至关重要。在这项研究中,麻省大学医学院分子、细胞和癌症生物学副教授Sharon Cantor博士及其同事,利用一种创新性全基因组RNA筛选技术,确定为什么如此多的卵巢癌病例会对癌症药物顺铂产生耐药性。
乳腺癌卵巢癌耐药新机制 最近发表在《genEs&Development》的一项研究中,研究人员通过调查遗传性癌症为何对强大抗癌药物产生耐药性,发现了一个重要的新通路,对于BRCA2突变型癌症化疗耐药性至关重要。在这项研究中,麻省大学医学院分子、细胞和癌症生物学副教授Sharon Cantor博士及其同事,利用一种创新性全基因组RNA筛选技术,确定为什么如此多的卵巢癌病例会对癌症药物顺铂产生耐药性。 Cantor博士说:“胚系BRCA1或BRCA2基因突变是最常见的原因——导致超过百分之90的遗传性乳腺癌和卵巢癌。BRCA1和BRCA2蛋白可促进DNA修复,作为其肿瘤抑制功能的一部分,所以BRCA1/2突变型癌症最初对靶定DNA的疗法(如顺铂)或抑制DNA修复途径的疗法(如PARP抑制剂)是敏感的。然而,这些疗法的潜力是有限的,会产生化疗耐药性。到目前为止,唯一已知的BRCA1 / 2突变型癌症化疗耐药机制,是恢复DNA修复,这可以通过遗传回复而发生,或者发生在53BP1损失所致的BRCA1突变细胞中。” Cantor研究小组发现,BRCA2突变型细胞的化疗耐药性,也能独立于DNA修复而实现,通过一个核小体重塑因子CHD4的缺失。CHD4缺失,通过使BRCA2突变细胞能够打开一个被称为“DNA损伤耐受”的通道,而降低顺铂的毒性。有趣的是,这个开关是BRCA2突变细胞所特有的。通常,CHD4缺失类似于BRCA2缺失,对化疗敏感,但是BRCA2突变细胞中的CHD4缺失,可增强癌细胞对顺铂以及PARP抑制剂的耐药性。 霍华德休斯医学研究所研究员Michael R. Green博士说:“Sharon Cantor长期以来对BRCA1/2乳腺癌和卵巢癌易感基因感兴趣。缺乏BRCA1/2的卵巢癌对顺铂治疗敏感。不幸的是,经常产生耐药的机制仍有待确定。Sharon的工作揭示了一种新的、重要的顺铂耐药机制,对预后和治疗具有重要的意义。” 本文还明确了化疗耐药性如何可以发生在如此众多的癌症当中;Cantor及其同事发现,在BRCA2突变型卵巢癌当中,低水平的CHD4与更短的无进展生存期、总体生存率之间存在统计学意义的相关性。 原文链接:Resistance to therapy in BRCA2 mutantcells due to loss of the nucleosomeremodeling factor CHD4 Hereditary cancers derive from gene defects that often compromise DNA repair. Thus, BRCA-associated cancers are sensitive to DNA-damaging agents such as cisplatin. The efficacy of cisplatin is limited, however, by the development ofresistance. One cisplatin resistance mechanism is restoration of homologous recombination (HR), which can result from BRCA reversion mutations. However,in BRCA2 mutant cancers, cisplatin resistance can occur independently ofrestored HR by a mechanism that remains unknown. Here we performed a genome-wide shRNA screen and found that loss of the nucleosomeremodeling factor CHD4 confers cisplatin resistance. Restoration ofcisplatin resistance is independent of HR but correlates with restored cell cycle progression, reduced chromosomal aberrations, and enhanced DNA damagetolerance. Suggesting clinical relevance, cisplatin-resistant clones lacking genetic reversion of BRCA2 show de novo loss of CHD4 expression in vitro. Moreover, BRCA2 mutant ovarian cancers with reduced CHD4 expression significantly correlate with shorter progression-free survival and shorter overall survival. Collectively, our findings indicate that CHD4 modulates therapeutic response in BRCA2 mutant cancer cells. 作者:Shawna Guillemette 点击:
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