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2.5 lncRNA与临床疾病

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摘要 : LncRNA能够调节与之相关的蛋白编码基因,lncRNA的不当表达可能导致疾病的发生。这一发现,开拓了对病因学上lncRNA作用机制研究的新领域。例如,从p15抑癌基因转录而来的一条反义lncRNA,可以诱导局部异染色质和DNA甲基化,从而使该lncRNA及相关蛋白发生逆表达,最终导致白血球增多症的发生。2008年Yu等的研究表明,包括p15在内的许多因表观遗传机制而发生基因沉默的抑癌基因都可转录相应的lncRNA,从而诱导相关疾病的发生。 LncRNA参与诱导疾病的发生,这一机制也可能还与疾病相关基因的多态性和非编码区的染色体改变有关。大量的研究所示,肿瘤细胞中某些特定lncRNA的表达水平发生异常改变。这种表达水平的变化能够作为癌症诊断的标志物(如前列腺癌中的DD3)和潜在的药物靶点。 1 LncRNA在临床医学研究中的新成果 LncRNA在疾病诊断和雨后上的应用受到了不少关注。作为靶标,它在疾病治疗方面的应用潜力也吸引了不少研究者。LncRNA是临床医学研究中新兴的热点分子,可以通过不同的分子生物学机制调控编码基因的表达,参与疾病相关的信号通路,从而对疾病的发生、发展及治疗有重要
LncRNA能够调节与之相关的蛋白编码基因,lncRNA的不当表达可能导致疾病的发生。这一发现,开拓了对病因学上lncRNA作用机制研究的新领域。例如,从p15抑癌基因转录而来的一条反义lncRNA,可以诱导局部异染色质和DNA甲基化,从而使该lncRNA及相关蛋白发生逆表达,最终导致白血球增多症的发生。2008年Yu等的研究表明,包括p15在内的许多因表观遗传机制而发生基因沉默的抑癌基因都可转录相应的lncRNA,从而诱导相关疾病的发生。 LncRNA参与诱导疾病的发生,这一机制也可能还与疾病相关基因的多态性和非编码区的染色体改变有关。大量的研究所示,肿瘤细胞中某些特定lncRNA的表达水平发生异常改变。这种表达水平的变化能够作为癌症诊断的标志物(如前列腺癌中的DD3)和潜在的药物靶点。 1 LncRNA在临床医学研究中的新成果 LncRNA在疾病诊断和雨后上的应用受到了不少关注。作为靶标,它在疾病治疗方面的应用潜力也吸引了不少研究者。LncRNA是临床医学研究中新兴的热点分子,可以通过不同的分子生物学机制调控编码基因的表达,参与疾病相关的信号通路,从而对疾病的发生、发展及治疗有重要作用。作为一类新型的具有生物学功能的临床标志物,lncRNA具有非常广阔的临床应用前景。利用Arraystar公司lncRNA芯片,近年来,国内外学者发表一系列高水平科研论文,帮助我们进一步认识lncRNA在疾病的重要作用,开拓临床医学研究的视野,并对我们后续的科研有进一步的指导意义。他们已经在肿瘤、心血管疾病、神经疾病等类型疾病做了一些探究。 (1)LncRNA与癌症 癌症相关的lncRNA研究是进展最快,成果最丰富的新兴领域。研究者利用Arraystar LncRNA芯片对不同癌症的鉴别、发生、发展、恶化、转移等现象进行较多的深入研究,为其他领域的lncRNA研究建立完善的方法学体系指引了研究方向。 Cell最新发表应用Arraystar LncRNA芯片研究乳腺癌的文章 Cancer Cell最新发表应用Arraystar LncRNA芯片研究肝癌的文章 中山大学应用LncRNA芯片研究儿童急性淋巴细胞白血病lncRNA作用机制 (2)LncRNA与心脑血管疾病 心脑血管疾病以及相关的代谢疾病是一类严重威胁现代人身体健康的疾病。利用细胞、血管、血浆等临床常见样本,研究者使用Arraystar LncRNA芯片对这类疾病进行开拓性的研究。 Circulation Research最新发表应用Arraystar LncRNA芯片研究循环性生物标记物的文章 Cell子刊最新发表应用Arraystar LncRNA芯片研究代谢相关文章 (3)LncRNA与其他疾病 利用不同疾病的临床样本,研究者使用Arraystar LncRNA芯片筛查出疾病特征性lncRNA表达谱变化,提示lncRNA具有广泛而重要的临床应用价值,为lncRNA的深入研究提供了强有力的临床依据。 Cell子刊最新发表应用Arraystar LncRNA芯片研究宿主抗病毒反应的文章 Arthritis & Rheumatism发表应用Arraystar LncRNA芯片研究骨关节炎的文章 Int J Biochem & Cell Biol发表应用Arraystar LncRNA芯片研究囊性纤维化的文章 (4) LncRNA与生殖、发育、再生 LncRNA还广泛参与生物体的生长发育、生殖健康、组织再生等基本生物学过程。针对不同时间点的Arraystar LncRNA芯片结果,研究者可以深入探讨生物生长发育等过程中的lncRNA表达谱变化,并进一步揭示lncRNA的重要功能。 BIOLOGY OF REPRODUCTION发表应用Arraystar LncRNA芯片研究雄性生殖文章 Plos One发表应用Arraystar LncRNA芯片研究先兆子痫的文章 Hepatology最新发表应用Arraystar LncRNA芯片研究肝再生的文章 (5)LncRNA与药物 药物相关的lncRNA研究是一类极为重要、具有重大应用价值的研究方向。利用Arraystar LncRNA芯片,研究者可以对药物的药理、毒理、成瘾性、安全评估等方面进行系统而全面的分析,为人类的健康提供可靠保证。 川大生物治疗国家实验室应用LncRNA芯片解析可卡因成瘾机制 Biochemical Pharmacology发表应用Arraystar LncRNA芯片揭示TSA抗癌机制 表1 近年部分疾病相关LncRNA研究成果
2.5 lncRNA与临床疾病
2.5 lncRNA与临床疾病
2.5 lncRNA与临床疾病
2 LncRNA的治疗策略 对于“有害”lncRNA引起的疾病,一般用如下治疗策略。 (1)沉默lncRNA。可以通过RNAi技术抑制lncRNA表达。有时会因lncRNA二级结构或细胞内定位的原因抑制效果不理想。也可以用反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides,ASOs)阻断lncRNA活性,或者诱导RNaseH降解lncRNA。为了避免反义寡核苷酸的脱靶效应,有人采用往基因组内引入RNA去稳定因子的做法。但该方法可能实际应用有限,因为它涉及到对患者基因组的靶向基因操作,有安全隐患。 (2)阻断lncRNA的功能途径。阻断lncRNA与靶分子的相互作用。例如,用一些小分子抑制剂屏蔽其结合蛋白的结合位点,或用拮抗性寡核苷酸结合于lncRNA上,使其不能与把蛋白结合。lncRNA可作为某些蛋白复合物的支架,形成支架的lncRNA结构基序可以作为封闭的靶点。例如,用小分子抑制剂封闭HOTAIR与PRC2或LSD1结合的某些序列有助于阻止乳腺癌的转移。 (3)破坏lncRNA结构。采用一些小分子抑制剂,它们结合于lncRNA,可以改变lncRNA二级结构,使其不能与靶分子正常结合;或者用寡核苷酸结合在lncRNA特定区域,阻断其正确折叠,无法与靶分子结合。 对于“有益”的lncRNA分子(如肿瘤抑制lncRNA),可用于基因治疗。可往特定细胞转入此类lncRNA。 为了减少治疗中的风险,一些方法充分利用了某些lncRNA在肿瘤细胞中的表达高度特异性这一特点。如质粒BC-819(DTA-19),利用了H19 lncRNA只在肿瘤中表达的这一特点,该质粒在H19启动子下克隆进白喉毒素A亚单位基因。将质粒瘤内注射,表达产物使瘤体缩小而不影响正常组织。 lncRNA具有多功能性,这一特点使它在疾病治疗方面有巨大的应用潜力。随着对lncRNA功能认识的加深,它在疾病治疗中的应用可能会越来越广。 3 LncRNA疾病数据库 北京大学崔庆华副教授创建并发布了长非编码RNA疾病数据库(lncRNA and disease database, LncRNADisease),这是国际上第一个长非编码RNA疾病数据库,收录了160多种和长非编码RNA有关的疾病,LncRNA疾病数据库也对LncRNA与疾病之间的关系做了详细注释,这一数据库还集成了一个生物信息学工具用以预测新的人类长非编码RNA和疾病的关系。 领导这一研究的是北京大学基础医学院医学信息学系崔庆华副教授,崔博士回国后加入北京大学基础医学院医学信息学系,在5年多的生物信息学研究工作中,他的研究涉及到了生物标记物检测、基因芯片数据分析、基因组学、蛋白质组学以及系统生物学等领域。在2007年,崔博士研究组创建世界上第一个微小RNA疾病数据库,也是更新最频繁、数据量最大的微小RNA疾病数据库,而最新这一研究成果是在之前研究的基础上取得的。 所谓长非编码RNA疾病,是指由于长非编码RNA异常而引发的各种疾病,其实关于非编码RNA在疾病发生、发展和防治中的作用已有大量文献报导,特别是siRNA、miRNA、和RNAi已经成为现代医学生理和病生理学的研究重点,但是关于长非编码RNA与疾病发病和防治之间关联的研究,还仅仅走出了第一步。 此前一些研究表明LncRNAs及其相关结合蛋白的转录、表达、结构和调控的异常可能是肿瘤、老年痴呆、自闭症等许多重要疾病发生和发展的重要原因,还有科学家发现9p21邻近CdKn2A基因区域的LncRNA-ANRIL失调可以引起冠心病,以及LncRNA-MIAT(RNCR2)失常可引起心肌梗塞,此外研究人员还发现脑卒中时有LncRNAs的表达谱的广泛异常表达。 为了能建立已发现的上万个长非编码RNA与疾病的密切关系,崔博士等人构建了长非编码RNA疾病数据库(lncRNA and disease database, LncRNADisease),这是国际上第一个长非编码RNA疾病数据库,收录了160多种和长非编码RNA有关的疾病,LncRNADisease也对长非编码RNA与疾病之间的关系做了详细注释,这一数据库还集成了一个生物信息学工具用以预测新的人类长非编码RNA和疾病的关系。 LncRNADisease收录了有实验支持的9445条记录,包括591个微小RNA基因和396种人类疾病(2012年9月份数据),目前这一数据库拥有来自六大洲40多个国家的上千个用户,已经成为国际上研究微小RNA和人类疾病关系的重要生物信息学平台,为微小RNA和人类疾病关系研究做出了贡献。 长非编码RNA疾病数据库的创建和不断完善不仅收集和整合了lncRNA与疾病的各种数据和资料,可以进行有效查询和检索,而且所开发的生物信息学软件还可对各种已知和未知的长非编码RNA和疾病的关系进行预测和指导,它将成为研究长非编码RNA和疾病的关系一个有力的工具。 关于长非编码RNA,崔博士表示,最初人们普遍认为lncRNA仅仅是基因的“转录噪声(transcriptional noise)”,然后近年来越来越多有功能的非编码RNA被发现,当然,也有一些非编码RNA确实是转录噪声。判断一个lncRNA是否是转录噪声,一个简单的方法就是调查该lncRNA的表达谱,如果一个lncRNA没有功能,是转录噪声,那么该lncRNA的表达没有组织差异,在同一种组织的不同发育阶段也没有差异。另一个办法是调查该lncRNA序列的变异情况,如果一个lncRNA没有功能,则其核苷酸替换将没有自然选择的压力,将表现为“中性”。 崔博士还指出了当前lncRNA的研究重点主要包括:lncRNA的分类以及lncRNA的识别和鉴定,以及lncRNA和其他生物元素的相互作用的系统生物学研究,除此之外,还有lncRNA在重大疾病发生发展中的作用,lncRNA作为疾病分子标记物和药物靶点的潜力研究。 2.5 lncRNA与临床疾病 长非编码RNA疾病数据库首页链接:http://202.38.126.151/hmdd/html/tools/lncrnadisease.html

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